鄰苯二甲酸酯（phthalateesters,PAEs）是一類重要的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物，主要被用作塑料產(chǎn)品增塑劑。但由于PAEs與塑料主體結(jié)構(gòu)之間不以化學(xué)鍵相結(jié)合，在使用過程中會不斷從塑料中釋放出來，污染環(huán)境。
PAEs可通過呼吸道、消化道和皮膚等途徑進入人體,已在人的尿液、乳汁、血液和精液等體液中檢測出鄰苯二甲酸酯.由于環(huán)境內(nèi)分泌干擾物可導(dǎo)致男性精子數(shù)量和質(zhì)量的降低以及尿道下裂、隱睪等癥狀，人們開始逐步關(guān)注鄰苯二甲酸酯的毒理學(xué)效應(yīng)和對人體健康的危害。
目前，人體內(nèi)暴露評價普遍采用尿液中的代謝物作為生物標志物，對尿液中鄰苯二甲酸酯的代謝物的研究將為鄰苯二甲酸酯的暴露評價提供重要信息。
1.鄰苯二甲酸酯在體內(nèi)的代謝過程
鄰苯二甲酸酯的性質(zhì)與其側(cè)鏈的長短相關(guān)，側(cè)鏈越短，親水性越強，側(cè)鏈越長，支鏈越多，同分異構(gòu)體越多，親油性越強。鄰苯二甲酸酯在體內(nèi)的代謝至少經(jīng)歷兩個步驟：
（1）鄰苯二甲酸酯被水解為初級代謝物，即鄰苯二甲酸單酯。通常外源性物質(zhì)經(jīng)過體內(nèi)代謝后代謝產(chǎn)物的毒性會降低，然而對鄰苯二甲酸酯的體外和體內(nèi)實驗研究表明，鄰苯二甲酸酯在代謝為單酯時生物活性反而增高。短鏈的PAEs在尿液中主要代謝為相應(yīng)的鄰苯二甲酸單酯，而長鏈的PAEs不但可能產(chǎn)生單酯，還可發(fā)生羥基化和氧化反應(yīng)。
（2）鄰苯二甲酸單酯、羥基化產(chǎn)物和氧化產(chǎn)物在尿苷5’-二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（uridine5’-diphosphoglucuronyltransferase，UGT)的催化作用下生成親水的葡糖苷酸結(jié)合物。鄰苯二甲酸酯及其在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物如下：鄰苯二甲酸二甲酯［dimethylphthalate（DMP）］的代謝物為鄰苯二甲酸甲酯［monomethylphthalate（MMP）］,鄰苯二甲酸二乙酯［diethylphthalate（DEP）］的代謝物為鄰苯二甲酸乙酯［monoethylphthalate（MEP）］,鄰苯二甲酸二正丁酯［di-n-butylphthalate（DnBP）］的代謝物為鄰苯二甲酸正丁酯[mono-n-butylphthalate（MnBP）］,鄰苯二甲酸二異丁酯［di-iso-butylphthalate（DiBP）］的代謝物為鄰苯二甲酸異丁酯［mono-iso-butylphthalate（MiBP）］,鄰苯二甲酸丁基芐基酯［butylbenzylphthalate（BBzP）］的代謝物為鄰苯二甲酸芐基酯［monobenzylphthalate（MBzP）］,鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯［di(2-ethylhexyl)phthalate（DEHP）］的代謝物為鄰苯二甲酸（2-乙基己基）酯[mono(2-ethylhexyl)phthalate（MEHP）］、鄰苯二甲酸（2-乙基-5羥基己基）酯［mono(2-ethyl-5-hydroxyhexyl)phthalate（MEHHP/5OH-MEHP)］、鄰苯二甲酸（2-乙基-5-氧己基）酯［mono(2-ethyl-5-oxohexyl)phthalate（MEOHP/5oxo-MEHP)］、鄰苯二甲酸（2-乙基-5-羧基戊基）酯［mono(2-ethyl-5-carboxypentyl)phthalate（MECPP/5cx-MEPP)］、鄰苯二甲酸（2-羧基甲基己基）酯［mono(2-carboxymethylhexyl)phthalate（MCMHP/2cx-MMHP)］。
短鏈親水性強的鄰苯二甲酸酯如DEP等在尿液中的代謝物MEP主要以自由態(tài)的形式存在，其中自由態(tài)的MEP約占70%；而對于親油性較強的鄰苯二甲酸酯如DnBP、BBzP和DEHP等，其代謝物則主要以親水性較強的葡糖苷酸結(jié)合態(tài)形式存在，占90%以上。
動物實驗表明，口服DnBP48h內(nèi)，約80%～90%的DnBP代謝至尿液，其代謝物主要是MnBP，約占88%，代謝物主要以葡糖苷酸結(jié)合態(tài)形式存在，僅約6%的MnBP以自由態(tài)形式存在[4,15]。另外還有鄰苯二甲酸（3￣羥基丁基）酯、鄰苯二甲酸（4-羥基丁基）酯和鄰苯二甲酸三種代謝物，各占8%，2%和2%（1975年Williams等報道）。
BBzP的代謝和DnBP較相似，主要代謝產(chǎn)物MBzP在尿液中以葡糖苷酸結(jié)合態(tài)為主，另外也有小部分代謝為MnBP。
DEHP在鄰苯二甲酸酯類中毒性最大，其結(jié)構(gòu)存在側(cè)鏈和支鏈，體內(nèi)代謝較為復(fù)雜。首先DEHP會迅速地代謝為乙基己醇和MEHP。盡管DEHP的產(chǎn)量和用量都很大，是環(huán)境中最普遍存在的污染物，但是，在人體尿液中其一級代謝物MEHP的含量卻比用量并不大的DEP等其他鄰苯二甲酸酯所對應(yīng)的單酯低得多，因此Barr等和Kato等提出了存在其他二級代謝物的假設(shè)，并在尿液中檢測到鄰苯二甲酸（2-乙基-5-羥基己基）酯（5OH-MEHP）和鄰苯二甲酸（2-乙基-5-氧己基）酯（5oxo-MEHP）兩種代謝產(chǎn)物，其濃度分別是MEHP的10倍。
這三種代謝產(chǎn)物的總量約為DEHP口服量的44%。從結(jié)構(gòu)推斷MEHP還可能發(fā)生ω氧化生成鄰苯二甲酸（2-乙基-5-羧基戊基）酯（5cx-MEPP)和鄰苯二甲酸（2-羧基甲基己基）酯（2cx-MMHP)，而且這兩種新的代謝產(chǎn)物已在尿液中被檢出。
口服DEHP2h后MEHP達到最大值，4h后5OH-MEHP、5oxo-MEHP和5cx-MEPP達到最大值，而2cx-MMHP則要8h以后才達到峰值。
對19個尿樣分析發(fā)現(xiàn)各種代謝產(chǎn)物的平均濃度從高到低依次為5cx-MEPP、5OH-MEHP、5oxo-MEHP、2cx-MMHP、MEHP[2]?？诜﨑EHP24h后，約67%的DEHP代謝至尿液中，其中5OH-MEHP、5cx-MEPP、5oxo-MEHP、MEHP和2cx-MMHP五種代謝產(chǎn)物所占的比例分別為23.3%，18.5%，15.0%，5.9%和4.2%。另外，約有3.8%DEHP在第2天代謝至尿液中。
在此基礎(chǔ)上Silva等又發(fā)現(xiàn)了鄰苯二甲酸（2-乙基-3-羧基丙基）酯［mono(2-ethyl-3-carboxypropyl)phthalate，MECPrP］、鄰苯二甲酸（2-乙基-4-羧基丁基）酯［mono(2-ethyl-4-carboxybutyl)phthalate，MECBP］和鄰苯二甲酸（2（1-氧乙基）己基）酯［mono(2-(1-oxoethyl)hexyl)phthalate，MOEHP］等其他幾種代謝產(chǎn)物。
2.尿液中鄰苯二甲酸酯生物標志物的水平
Becker等在2001年3月—2002年3月期間采集了254名年齡在3～14歲的德國兒童的晨尿進行一級代謝物MEHP和二級代謝物5OH-MEHP、5oxo-MEHP的分析，三種代謝物的平均濃度分別為7.9、52.1和39.9μg/L，且5OH-MEHP和5oxo-MEHP的濃度具有很好的相關(guān)性。結(jié)果還表明二級代謝物的濃度隨年齡增長呈下降趨勢，13～14歲的兒童最低，男童高于女童。Koch等在85名7～63歲德國人的晨尿樣品中檢測到較高濃度的MnBP，表明德國人暴露在比較嚴重的DnBP污染中。
Wittassek等[25]對來自德國人體組織環(huán)境樣品庫
（GermanEnvironmentalSpecimenBankforHumanTissues，ESBHum)于1988—2003年間采集的德國人群24h尿液進行DnBP、DiBP、BBzP、DEHP和鄰苯二甲酸二異壬酯（DiNP）的暴露研究，在98%尿液中測定出了這5種鄰苯二甲酸酯的代謝物，說明德國人在過去的20年中普遍受到鄰苯二甲酸酯的污染。
研究結(jié)果還表明在1988—1993年間DnBP和DEHP的代謝物的濃度明顯高于其他年份，并且呈逐年下降趨勢。BBzP代謝物的濃度在1988—2003年間也有所下降，而DiBP代謝物的濃度稍有上升。與美國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查（USNationalHealthandNutritionExaminationSurveys，NHANES)結(jié)果相比[26-28]，德國人暴露在DiBP和DnBP中的濃度高于美國人，而暴露在BBzP中的濃度卻低于美國人。在1998—2000年間美國人尿液中只檢測到少許DEHP的代謝物，而在2001—2002年間檢測到的DEHP代謝物的濃度卻明顯增加。
3結(jié)論
人們已對鄰苯二甲酸酯在體內(nèi)的代謝過程和各種代謝物在尿液中的濃度水平進行了一些研究，動物實驗證實一級代謝物鄰苯二甲酸單酯具有更高的生物活性，但二級代謝物的毒理研究較少。對于分子較大，側(cè)鏈復(fù)雜的鄰苯二甲酸酯類，二級代謝物更多體現(xiàn)了鄰苯二甲酸酯的內(nèi)暴露水平。對鄰苯二甲酸酯代謝物毒理學(xué)效應(yīng)的研究將為全面評價鄰苯二甲酸酯對人體健康的影響提供更豐富的信息。
